中国药科大学陈亚东和陆涛设计团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见于的慢病态慢病态病毛确诊，不良影响共约2-4%的世界人口。银屑病可总称不同寻常DF银屑病、脓疱DF银屑病、红血球DF银屑病和关节炎DF银屑病。无论哪种类DF，其表征和解剖基本特征都与之涉及，包括血管诱发可能会、生长诱发、复合抗原分化，以及很大的免疫抗原诱发，如T抗原、；也粒抗原和巨噬抗原。与其他自身免疫病态疾病和慢病态病病态疾病一样，银屑病复杂的确诊机制决定了药品整合的多向病态和多都能病态。事实上，针对自身免疫和炎症过程的生物大细胞器，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人看护方面做出了先驱。尽管自身免疫病态疾病如类风湿病态关节炎(RA)和系统病态心绞痛(SLE)的化疗取得了重大进展，但依然亟需有效的化疗。

NF-κB诱导激酶(NIK,也被称作MAP3K14)是一个重要的经典之作里头NF-κB下游瞬时表征中所TNF超家族附加底物的蛋白。NIK抗原的功能障碍导致许多自身免疫病态疾病和慢病态病病态疾病的愈演愈烈。虽然NIK小细胞器诱导剂对系统病态心绞痛和有毒诱导的肝脏炎症和伤害的已经给予很好的确认，但尚未有NIK小细胞器诱导剂作为潜在的银屑病化疗方式的路透社。本博士论文路透社了将NIK小细胞器作为化疗银屑病的小分子药品的发现与药效分析报告。

代表病态的NIK诱导剂结构上

基于结构上的药品的设计

苯甲酸啉衍生物1是由安进Corporation整合的NIK诱导剂，通过分析其结晶上，发现甲苯北区的空间大小受限制打开四氢过氧化环而接入重新引入基。因此，创作者将衍生物1作为Hit衍生物，透过四氢过氧化苯基、羟基巯基中所间体、引入亲水基团等整体的设计，给予重新骨架细胞器12k，并在此期间顺利进行结构上的最佳化。

SAR研究者：

创作者首先对亲水基团顺利进行了去除，引入尿素、、等基团，发现含有尿素的衍生物12f对NIK有着最很低的诱导活病态。

在锁定尿素基团后，创作者又想法对亚胺酯片段顺利进行最佳化，锁定噻唑环的亚胺酯能保持对NIK的最佳活病态。

在以上二次构效人关系揭示后，创作者对巯基并过氧化双环顺利进行了替换，结果指出-NH-单元在支架结合模式下持续最佳的氢键相互诱发。

创作者在J774十二指肠巨噬抗原的一氧化氮(NO)生产诱导活病态和对从肝细胞受控的原代T抗原的抗抑制活病态来涉及联优选出的衍生物。这些数据指出，衍生物12f是一种很低效的抗炎的NIK诱导剂，并顺利进行大幅度的研究者。

由于化后12f是混旋体，创作者对其顺利进行了异构拆分给予衍生物22和23，而衍生物22对NIK的活病态比23即便如此11倍大共约。

同时，创作者也在268种激酶上涉及联了衍生物12f的抑制，该衍生物抑制较强。

创作者分析报告了衍生物12f对BEAS-2B抗原上皮的IL-6和J774巨噬抗原涉及炎病态突变的表达出来。衍生物12f能很大地诱导IL-6的上皮，增大TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，创作者大幅度在细胞内揭示了衍生物12f对IMQ诱导的银屑病的药理诱发。相比模DF小组，给药小组消除了侵袭病态白斑、肿胀、棘刺等皮炎遗传。而且，Elisa检测THFα和IL-17A很大增大，并呈现药品依存人关系。

银屑病水肿的特点是上皮和真皮小组织抗原可能会抑制和巨噬抗原等免疫抗原诱发。与模DF小组相比，给药小组小鼠的毛发Ki-67+抗原数量轻微减少。免疫荧光图像指出，给药小组增大了毛发巨噬抗原筹集诱发。

衍生物12f通过小分子NIK发挥出药品诱发诱导NF-κB移动式。模DF小组中所NIK下游的p52水平轻微很低于给药小组，且存在药品依赖人关系。创作者还发现了与NF-κB瞬时移动式涉及突变的表达出来,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在工业发展中所关键诱发。这些结果指出,12f通过小分子NIK来抑制NF-κB瞬时移动式的激活，消除上皮和真皮抗原抑制和巨噬抗原诱发。

归纳：

在本研究者中所，通过结构上活病态人关系研究者，衍生物12f被核对为对268种野生DF激酶有着很低抑制的很低效NIK诱导剂。衍生物12f分别对巨噬抗原(J744)和肝细胞T抗原转化成的NO强烈诱导和抗抑制活病态。衍生物12f在PK病态质和对LPS诱导的BEAS-2B抗原IL-6上皮的阻绝战斗能力方面优于安进Corporation整合的推断NIK诱导剂。这项工作为NIK诱导剂的的设计和整合共享了一个重新长处，并首次提出了将NIK诱导剂作为化疗银屑病新方式的几率。

注释：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.